急性淋巴细胞白血病怎样治疗才能痊愈？

ALL与AML治疗原则相同，也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段，同时更强调CNS-L的防治，ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病，应根据不同亚型给予不同治疗，通常，儿童ALL病人被分为低危，标危和高危组，成人病人具有或标危或高危特征，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治疗方案，许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型，与儿童治疗不同。

1.诱导缓解 与AML一样，ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR)，恢复正常造血，“分子学”或“免疫学”缓解的概念(白血病细胞少于1/万)正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念，长春新碱(VCR)，糖皮质激素，门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶，L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗，随着化疗以及支持治疗的改进，儿童AALL的CR率可达97%～99%，成人达70%～90%，儿童ALL中，VP方案(每周1次长春新碱及每天1次泼尼松(强的松))CR率可达80%～90%，当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物，CR率可达95%，并且更有意义的是长期生存有明显改善，VP方案成人CR率为36%～67%，一般缓解时间仅有3～7月，与某些儿童ALL亚型不同，成人ALL需要加入一种蒽环类药物，CR率可增加到70%～85%，并且没有增加毒性，平均缓解时间延长，L-ASP在成人研究中没有改善CR率，但有改善无病生存(DFS)的趋势，泼尼松(强的松)是最常用的糖皮质激素，地塞米松(Dex)具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期，用于诱导和维持治疗，在儿童ALL中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好，不同蒽环类药物中柔红霉素(DNR)，多柔比星(阿霉素)，米托蒽醌(Mit)并未证明哪种药物更具优越性，但柔红霉素应用最普遍，表9总结了近年来一些研究中心的诱导缓解及强化维持治疗方案及结果。

理论上讲，更强的诱导缓解治疗所致的更快，更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生，有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导，作为提高CR的一种方法。

2.支持治疗 ALL患者在确诊时，往往多伴有感染，出血，高尿酸血症等一系列合并症，在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。

(1)抗感染：感染是多数ALL患者治疗中的主要问题，由于ALL患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害，极易合并感染，如果化疗之前不加以控制，化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重，甚至导致患者的早期死亡，对于严重感染的病人，在其各种病原培养结果出来之前，应给予经验性的抗感染治疗，同时要注意预防其他条件致病菌的感染，对于体液免疫功能降低的患者，可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。

(2)止血：对于出血严重的患者，除了要关注血小板的数量外，还要注意凝血象和纤维蛋白原的检测，对于合并有DIC的患者应尽早采用肝素钙治疗，由于门冬酰胺酶能使纤维蛋白原减少，故对于应用门冬酰胺酶治疗的患者，用药前应使纤维蛋白原水平提高至接近正常。

(3)碱化尿液：高尿酸性肾病是ALL化疗前和化疗过程中常见的合并症，如处理不当易导致急性肾功能衰竭，因而对于高尿酸血症的患者和白细胞较高的患者，在化疗前要给予足量的别嘌醇(300～600mg/d)口服，同时应碱化尿液，对心功能正常的患者应给予足量的水化，使尿量保持在100ml/h以上，对于已有肾功能损害的患者，化疗前应尽量采取措施恢复肾功能。

(4)降白细胞：对于高白细胞计数的ALL患者(大于100×109/L)，在进行正规化疗之前，应使白细胞数降到50×109/L以下，常用的方法有白细胞单采术，但应注意要与小剂量ETX合用，否则有的患者在分离之后会出现白细胞数急剧升高引起肺栓塞和脑栓塞，如果没有条件进行白细胞单采术，对于B-ALL可考虑环磷酰胺200mg静脉注射，每天1次连用3～5天，同时合用泼尼松60mg连续5天，对于其他亚型ALL可考虑用长春新碱0.75mg/m2静注1次和泼尼松30mg/(m2·d)计7天，这一温和的治疗来降低白细胞数。

(5)纠正贫血：对于贫血症状重的患者，可以输注压积红细胞，提升Hb，改善机体缺氧状态，提高抗病能力，对于贫血伴有高白细胞计数的患者输注压积红细胞之前要降白细胞数，否则输注红细胞后可能会出现栓塞。

3.化学治疗 成人ALL的化疗强调大剂量多种药物联合化疗，首先是诱导缓解治疗，其后是中枢神经系统白血病等髓外浸润的预防性治疗，达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗，在强化治疗的间歇期应行维持治疗，总的治疗时间2～3年。

(1)诱导缓解：20世纪60～70年代初期就已证明多种药物包括长春新碱，泼尼松，柔红霉素，门冬酰胺酶和多柔比星(阿霉素)等对成人ALL有效，单剂治疗的完全缓解率为25%～50%，成人中联合应用长春新碱和泼尼松(VP方案)使缓解率提高到40%～60%，但仍明显低于儿童70%～90%的完全缓解率，现已证明如果在VP方案中加入一种蒽环类药物和(或)门冬酰胺酶，能使CR率升至70%～85%，常用的诱导缓解方案如下：

①DVLP方案：柔红霉素 30～40mg/m2 ，静注第1～3天，第15～17天;长春新碱 1.5mg/m2 ，静注第1，8，15，22天;泼尼松40～60mg/m2，口服第1～14天，从15天开始逐渐减量至第28天停药;L-ASP 6000U/m2， 静注第19～28天，此方案4周为一疗程，目前所有资料显示该方案1～2疗程达CR率为66%～94%，也是目前最常用的有效诱导方案。

②DVCF方案：在DVP方案中于第1天和第15天给予环磷酰胺600～800mg/m2静注，而不用门冬酰胺酶，北京市白血病协作组采用此方案治疗成人ALL，CR率为90%。

③大剂量阿糖胞苷诱导治疗：1991年Arlin等利用大剂量阿糖胞苷(HdAra-C 3g/m2×5天)联合米托蒽醌(6～10mg/d×2天)，长春新碱(1～2mg/d×1天)及泼尼松(强的松)(60mg 1次/d×7天)治疗11例成人ALL，取得了100%的CR率，其中有2例为Ph ALL，随后Hoelzer等综合分析了多组以大剂量，阿糖胞苷为主联合其他化疗药物治疗成人ALL的结果，认为HdAra-C主要适用于高危组ALL，而对于低危组ALL不主张在诱导缓解时采用HdAra-C。

④美国加利福尼亚的C.A.Linker等于1987年提出了一项治疗ALL的总体治疗方案，经过81例病人观察，其CR率达94%，且其疗效不受标危，高危分组影响，是目前CR率最高，能延长患者无病生存期的最佳方案，具体内容如表10所示。

⑤Arlin等采用大剂量米托蒽醌(2～37.5mg/m2)×2天或(4～80mg/m2)×1天加HDAra-C(3g/m2)治疗10例成人ALL均获CR，其中2例为Ph ALL，ALL常用诱导缓解方案见表11。

(2)巩固和强化治疗：急性白血病患者通过诱导缓解治疗后，当达到CR时，体内仍存有109的白血病细胞，因此为了防止复发，延长缓解期，近年来利用巩固强化治疗，在成人ALL的治疗中已取得了明显的效果，一般认为巩固强化必须在缓解后立即进行，总的原则基本上是采用多药联合，交替序贯，剂量较大和防治中枢神经系统白血病。

1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐以DVCP方案诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗，每疗程间隔2～3周，第1，4疗程同诱导方案，第2，5疗程用EA方案(VP16 75mg/m2第1～3天，阿糖胞苷 100～150mg/m2第l～7天)，第3，6疗程用高剂量甲氨蝶呤 1～1.5g/m2，第1天静脉滴注维持24h，停药后12h以四氢叶酸1.5mg/m2解救，每6小时1次，共8次。

大剂量阿糖胞苷或与其他化疗药物联合也用于急性淋巴细胞白血病患者的巩固治疗，中到大剂量，阿糖胞苷使用方法一般为：阿糖胞苷 1～3g/m2每12小时1次，持续滴注，3～6天为1个疗程。

大剂量阿糖胞苷用于强化治疗的研究较多，但最合理剂量还不明确，虽然哪种亚型能够从中受益还不清楚，但在儿童B-ALL中效果良好，DFS大于80%，成人pre-B ALL DFS 50%～60%，对成人其他高危组，大剂量阿糖胞苷的价值尚待研究，德国多中心研究(03/87)中，对高危病人采用大剂量阿糖胞苷 3g/m2(年龄<50岁=或1g/m2(年龄>50岁)每12小时1次，第1～4天，联合Mit 10mg/m2，第2～5天，43%病人4年时仍然持续缓解，没有接受这种治疗的病人则为23%，大剂量阿糖胞苷的另外一种应用是预防和治疗CNS-L，因此对于高危成人ALL，尽管相关毒性大，大剂量阿糖胞苷仍然是一种合理选择。

中大剂量甲氨蝶呤单用或与其他化疗药物合用也用于成人ALL的巩固和强化治疗，其使用方法是0.5～3g/m2，24h持续静滴，并在滴完后12h给予四氢叶酸解救，剂量为甲氨蝶呤的10%～15%，但应注意的是大剂量甲氨蝶呤对B细胞系急性淋巴细胞白血病的疗效较为肯定，特别是对普通型急性淋巴细胞白血病。

异基因(Ailo)或自体造血干细胞移植(Auto-SCT)也是一种强化治疗形式， 通常认为，成人ALL早期强化能够有效延长缓解期或防止复发，在MRC随机研究中，接受早期和后期强化的病人，复发危险降低，几项非随机研究也强烈提示强化治疗的益处，特别是年轻，没有接受强化治疗的病人治疗效果差，虽然在GIMEMA随机研究中，两个疗程强化方案没有比常规维持治疗显示出优势，但强化治疗现在几乎是所有成人ALL治疗中的一部分。

德国的一个多中心试验在巩固治疗中增加替尼泊苷和阿糖胞苷，2年CR率为40%，此方案尤其是对裸细胞型ALL的患者疗效较好。

巩固强化治疗的主要副作用是骨髓受抑，患者出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏，从而合并严重的感染和败血症，死亡率可达10%，特别是在老年患者死亡率更高;必须同时给予强有力的对症和支持治疗。

(3)维持治疗：成人ALL的维持治疗尚无统一的方法，但有学者发现维持治疗使白细胞计数低于3.5×109/L，其复发的危险性低于白细胞计数较高的患者，化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关，目前常用的药物为巯嘌呤和甲氨蝶呤，其次环磷酰胺，阿糖胞苷，长春新碱和泼尼松，这些药物可以单药持续应用，也可多种药物序贯治疗，常用方法是巯嘌呤75mg/m2口服，每天1次，甲氨蝶呤20mg/m2，口服每周1次，维持治疗需要多长时间，也是一个有争议的问题，大多数人主张维持治疗需l～2年。

最近研究显示，巯嘌呤剂量强度是影响治疗效果最重要的药物学因素，而且晚上服用效果较好，最好一次给予，抗代谢治疗不应该仅仅因为肝功异常而停止，因为这种肝功异常是可以耐受，并且是可逆的，间歇加用VP方案改善了以抗代谢药为基础的维持治疗效果。

长期维持治疗可增加缓解期死亡率，这些死亡以现在的治疗手段并不能完全避免，一些研究认为，整体生存的改善更倾向于增加治疗强度而不是延长治疗时间，所以目前更注重维持治疗中的定期强化，即在维持治疗阶段加用1～2个疗程与最初诱导缓解相同的药物或具有足够强度，能使初治ALL病人CR的方案，重新诱导治疗在防止复发方面可能更有效，CCG的研究中，这种治疗方法使复发或白血病死亡明显降低，改善了OS，长期DFS提高大约4%，维持治疗期间交替使用非交叉耐药药物，进一步改善了标危或高危的预后，但意大利GIMEMA研究提示早期足够的强化治疗后，维持治疗的强度对生存没有影响。

现在更强调个体化治疗，即根据危险因素制定治疗策略，对具有不同危险因素的病人采取不同治疗，残留白血病细胞的增殖和分化潜能是指导维持治疗的另一种重要因素，例如成熟B-ALL，由于增殖迅速，短疗程的治疗已经非常有效。

但对于具有低增殖潜能的细胞，可能需要长期治疗，分子生物学技术如PCR的应用，可能有助于阐明这个问题，一旦鉴定出病人特异的克隆改变，则可以根据残留病的程度指导治疗强度和持续时间。

北京协和医院常用维持治疗持续2年，第1年每2个月给一次联合化疗，第2年每3个月一次，方案为：

①VDCP：同诱导缓解治疗，但时间缩短为2周;

②EA：上述两方案交替进行，柔红霉素总量达500mg/m2时，以米托蒽醌或安吖啶取代，联合化疗间歇期，每周序贯口服下列药物：第1周硫鸟嘌呤或巯嘌呤 100m/(m2·d);第2周甲氨蝶呤15mg/(m2·d)第1～4天;第3周依托泊苷 75mg/(m2·d)第1～5天。

4.造血干细胞移植 近年大宗资料表明，成人AL虽经正规常规治疗，其5年无病生存率仍低于20%，成人ALL因髓外复发及浸润较ANLL更为多见，其长期预后更差，故目前多数学者认为成人ALL患者第一次CR后，有条件者应积极考虑行造血干细胞移植。

5.髓外白血病的防治 由于中枢神经系统(CNS)，睾丸，卵巢和眼眶等部位的特殊生理结构，常规化疗时化疗药物在这些部位不能达到有效的杀伤浓度，是造成白血病复发的主要原因，因此髓外白血病的防治，是使白血病患者持续缓解，避免复发，乃至治愈的重要环节之一。

成人ALL患者的中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病的发生率较儿童低，初治时脑膜白血病的发生率不足10%，但如不接受CNS预防措施，约30%以上成人ALL可发展为CNSL，尤其是对于外周血白细胞增高，B细胞ALL，血乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高的患者，更应强调CNSL的防治，目前对于CNSL的防治大多学者主张在患者达完全缓解后宜尽早开始，其主要方法有：

①鞘内化疗，常用药物为甲氨蝶呤 8～12mg/(m2·次)联合地塞米松(5mg/次)，每周l～2次，连用4～6次，然后每间隔4～6周注射一次，一般需维持l～3年，另外，也可同时联合阿糖胞苷(30～50mg/m2·次)进行三联用药;也有学者应用三尖杉碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射，但报道的病例数较少，有待进一步验证疗效;

②放疗，可行全颅+全脊髓放疗，范围应包括全颅(下界达颅底骨线下0.5～1.0cm)和脊髓(上界与全颅照射野下界相连，而下界达第2骶椎下缘);也可行扩大放疗，照射范围除上述全颅+全脊髓外，还包括肝，脾，肾，胸腺和性腺，因这些器官易隐藏白血病细胞;

③全身化疗，目前多推荐中大剂量甲氨蝶呤治疗;也有学者推荐大剂量阿糖胞苷，但大剂量阿糖胞苷对CNSL的疗效还有进一步确定：

④全颅放疗+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷，即应用鞘内注射化疗药物替代全脊髓放疗;鞘内注射在全颅放疗前1天或1周进行，并在全颅放疗进行时每周行1～2次鞘内注射，共4～6次。

对于睾丸白血病的防治也强调局部放疗联合大剂量全身化疗,而卵巢白血病的防治除上述方法外，还可考虑手术摘除卵巢的方法。

6.难治与复发成人ALL的治疗

(1)复发的标准有下列之一者，可诊断为复发：

①骨髓原始细胞(Ⅰ+Ⅱ型)或原始单核细胞 幼单或原始淋巴细胞+幼淋细胞>5%，但<20%，经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR;

②骨髓中上述细胞≥20%;

③发现髓外白血病细胞浸润(称髓外复发)。

(2)难治性白血病的概念：

①经标准方案正规化疗2个疗程未达缓解的初治患者;

②CR1后6个月内复发者(称为早期复发);

③CR1后6个月以后复发但经标准化疗未达缓解者(称为晚期复发);

④复发2次或2次以上者。

(3)治疗：首先应考虑选用新的抗癌药物，如替尼泊苷，依托泊苷，安吖啶，伊达比星，Acla并且要与其他抗癌药联合应用以提高疗效;其次可考虑采用中，高剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治疗，对于再次达CR后的此类患者，若有条件宜尽早行造血干细胞移植，此外对于此类患者还应同时进行药敏检测及P170的检测，对于P170阳性的患者可在化疗同时合用目前公认的对逆转白血病细胞耐药有效的环孢素A以求最大限度地使患者重新达到CR。